Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) publikoval článek, ve kterém zveřejnil přehled léčiv zkoušených pro léčbu COVID-19. Ve všech případech se jedná pouze o experimentální léčbu. Žádné z léčiv není zatím oficiálně schváleno (registrováno) k léčbě nemoci COVID-19. Uvažované přípravky, pokud jsou registrovány, jsou obvykle určeny k léčbě jiných onemocnění, a proto jakékoliv použití v neindikovaných situacích musí být velmi pečlivě zvažováno. I v těchto případech platí, že přínosy léčby by měly převládat nad jejími riziky. Z toho důvodu nelze předpokládat, že by se dané přípravky distribuovaly ihned ve větším množství široké populaci k léčbě nemoci COVID-19. SÚKL rovněž varuje před nákupem neschválených léčiv prostřednictvím internetu. Varování před takovými nákupy zveřejnila i Evropská léková agentura (EMA). 5
Ve výčtu nejsou uvedeny veškeré léčivé přípravky, u kterých probíhá klinické hodnocení k léčbě nemoci COVID-19 (aktuálně probíhá celosvětově cca 545 klinických hodnocení 1 ), ale pouze ty léčivé přípravky, které se jeví jako nejperspektivnější. V popředí zájmu jsou nyní zejména čtyři možnosti léčby, jejichž globální klinické hodnocení sjednocené v programu SOLIDARITY zaštiťuje Světová zdravotnická organizace (WHO). Jedná se o remdesivir, chlorochin nebo hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir v kombinaci s interferonem beta.
V čínském doporučení pro léčbu nemoci COVID-19 jsou uvedeny interferon alfa (k inhalačnímu podání), lopinavir/ritonavir, ribavirin, chlorochin a umifenovir. 3, 4
ANTIMALARIKA
Chlorochin (CQ) a hydroxychlorochin (HCQ) jsou dvě různé léčivé látky, které bývají často nesprávně zaměňovány. Ačkoliv se jedná o příbuzné látky (HCQ je méně toxickým derivátem CQ), nejsou identické a mohou se lišit jak účinností, tak zejména spektrem nežádoucích účinků. Obě byly původně určeny k léčbě malárie, nicméně používají se také v oblasti revmatologie k léčbě revmatoidní artritidy nebo k léčbě systémového lupusu. CQ i HCQ
mohou při léčbě nemoci COVID-19 interagovat s jinou experimentální léčbou lopinavirem/ritonavirem (viz níže), což může vést k prodloužení QT intervalu (tj. může vést k fatálním srdečním arytmiím).
Chlorochin (CQ)
První výsledky získané v Číně ukázaly schopnost CQ snížit závažnost pneumonie (zápalu plic), zkrátit trvání příznaků nemoci COVID-19 a dobu přítomnosti viru v organismu s přijatelnou bezpečností. 6 Na základě této studie je CQ uveden v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19. 3, 4 Obě látky, CQ i HCQ, si jsou mechanismem účinku proti virům podobné. CQ však oproti HCQ není v některých zemích dostupný. To se týká také České republiky, kde CQ není součástí žádného registrovaného léčivého přípravku. CQ má horší bezpečnostní profil než HCQ a jeho použití je spojeno s více nežádoucími účinky, než je tomu u HCQ. Proto je preferováno použití HCQ namísto CQ. 8
Hydroxychlorochin (HCQ)
Z důvodu vyšší protivirové aktivity in vitro 9 , nižší toxicity a lepší dostupnosti je použití HCQ preferováno před použitím CQ. Je však třeba upozornit, že i přes lepší bezpečnostní profil hrozí riziko z předávkování a vzniku lékových interakcí. Z výsledků nedávné studie 10 u 36 hospitalizovanch pacientů, z nichž 26 byl podán HCQ (u 6 pacientů souběžně s azithromycinem), vyplynulo, že i přes malý počet pacientů ve studii byla léčba HCQ spojena s významným snížením/vymizením virové nálože u pacientů s nemocí COVID-19 a účinek HCQ byl posílen azithromycinem. Vzhledem k malému množství pacientů zařazených do studie je však nezbytné provést další klinické studie, aby mohl být účinek HCQ definitivně potvrzen. Tato studie je rovněž kritizována pro zásadní metodologické nedostatky. V jiné studii na 30 pacientech naopak nebyl prokázán vliv HCQ na snížení/vymizení virové nálože. 31
Azithromycin (přídatná léčba k HCQ)
Toto antibiotikum je používáno k léčbě infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, nicméně některé studie ukazují jeho možný antivirový účinek v dýchacích cestách. 11, 12, 13 Tento antivirový účinek konkrétně proti SARS-CoV-2 prozatím nebyl prokázán. Skutečný klinický efekt azithromycinu jako přídatné léčby k HCQ musí také potvrdit další klinické studie. Není prokázáno, že by samotný azithromycin měl klinický efekt na nemoc COVID-19. Jak HCQ, tak azithromycin prodlužují QT interval. Jejich společné použití je tedy opět velmi rizikové z hlediska možného vzniku fatálních srdečních arytmií. Taková léčba musí probíhat za současného sledování EKG pacientů. Podávání samotného HCQ je kromě rizika srdečních
komplikací spojeno i s rizikem hypoglykémie. Dlouhodobé podávání a překročení doporučené denní dávky rovněž zvyšuje riziko retinopatie. Podávání HCQ, ať už v kombinaci s azithromycinem nebo bez něj, není tedy určeno k samoléčbě a už vůbec ne k preventivnímu (profylaktickému) podávání.
ANTIVIROTIKA
Jako nadějná léčba nemoci COVID-19 jsou zmiňována zejména antivirotika. V řadě případů je jejich možný účinek odvozován pouze z molekulárního modelování (tzv. molecular docking) a nebyl ověřen v klinické praxi. 14 Tato antivirotika (indinavir, saquinavir, nelfinavir, tipranavir, amprenavir, fosamprenavir, galidesivir) proto nejsou do přehledu zahrnuta, nicméně SÚKL sleduje aktuální vývoj i v této oblasti.
Remdesivir
Jedná se o antivirotikum, které bylo původně vyvinuto k léčbě onemocnění způsobených viry Ebola a Marburg. V USA a v některých zemích EU nyní probíhá klinické hodnocení na ověření účinnosti remdesiviru k léčbě nemoci COVID-19. Vybraným pacientům, kteří mají potvrzenou infekci novým typem koronaviru, jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR 15 , k níž dal SÚKL souhlasné stanovisko 16 .
Lopinavir/ritonavir
Jedná se o kombinaci 2 léčivých látek s protivirovým působením, která je v EU centralizovaně registrována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). O této léčbě je uvažováno vzhledem k tomu, že bezpečnost těchto látek je doložena z používání u pacientů s HIV a předpoklad účinnosti vychází z in vitro studií a molekulárního modelování. Nicméně v nedávné studii 17 u 199 pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, kdy byla kombinace lopinavir/ritonavir podána 99 z nich, se ukazuje, že nebyl pozorován dostatečný benefit ve srovnání s těmi pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni. Další studie by měly potvrdit, nebo vyvrátit, zda bude tato kombinace v léčbě nemoci COVID-19 účinná.
Ribavirin
Jedná se o antivirotikum, které je v ČR registrováno a indikováno v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické virové hepatitidy C. K léčbě nemoci COVID-19 se nezkouší samostatně, ale vždy v kombinaci s jinými léčivy (např. se sofosbuvirem nebo interferonem nebo s kombinací lopinavir/ritonavir). Například dle korejských pokynů k léčbě nemoci COVID-19 18 se nedoporučuje použití ribavirinu a interferonu jako léku první volby kvůli riziku nežádoucích vedlejších účinků. Použití těchto léků však může být zváženo, pokud je léčba lopinavirem, ritonavirem, CQ nebo HCQ neúčinná. Účinnost ribavirinu k léčbě nemoci COVID-19 musí být potvrzena v dalších klinických studiích.
Favipiravir
Léčivý přípravek s léčivou látkou favipiravir je registrován v Japonsku k léčbě chřipky. V ČR ani EU registrován není. V licenci je rovněž vyráběn jako generikum v Číně pro potřeby tamních klinických hodnocení. Jedno z nich již bylo ukončeno 19 . V tomto klinickém hodnocení byl podán favipiravir 120 pacientům s nemocí COVID-19 a přispěl k jejich rychlejšímu uzdravení. Nejedná se však o definitivní potvrzení účinnosti tohoto přípravku. Favipiravir dle studie účinkuje spíše v počáteční fázi onemocnění. V uvedené studii byla léčba favipiravirem srovnávána s umifenovirem (viz níže). Ministerstvo zdravotnictví ČR společně se SÚKL jsou nyní ve fázi vyjednávání s Japonskem k zajištění dodávek tohoto léčiva.
Umifenovir
Jedná se o antivirotikum používané k léčbě chřipky v Rusku a v Číně. Ve výše uvedené studii dopadl ve srovnání s favipiravirem hůře. V jiné studii, na malém počtu 16 pacientů, se naopak ukázalo, že umifenovir doplněný kombinací lopinavir/ritonavir vykazoval lepší efekt než samotná kombinace lopinavir/ritonavir 20 . Umifenovir by zřejmě mohl lépe účinkovat v kombinaci s jinými antivirotiky. K definitivnímu potvrzení tohoto předpokladu je však třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií.
Atazanavir
Jedná se o antivirotikum, které je v EU centralizovaně registrované v indikaci léčby dospělých infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Jako možný kandidát k léčbě nemoci COVID-19 byl vybrán na základě molekulárního modelování. Ve Švýcarsku 21 je uváděn jako lék druhé volby pro léčbu těžké formy nemoci COVID-19, a to v kombinaci s ritonavirem.
Darunavir
Je registrován v EU centralizovanou procedurou a určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Neoficiální a nepodložené zprávy uvádějí možný účinek kombinace antivirotik s darunavirem, případně kombinace darunaviru a cobicistatu k léčbě nemoci COVID-19. Sám držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku ale uvedl, že nemá žádné důkazy, že by darunavir vykazoval jakýkoli účinek proti viru SARS-CoV-2. 22
Cobicistat
Jedná se o antivirotikum, které je v kombinaci s darunavirem registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Jako monokomponentní léčivý přípravek je také centralizovaně registrován a indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Podobně jako u darunaviru dosud nebyl prokázán jeho účinek na léčbu nemoci COVID-19.
Baloxavir
Jedná se o antivirotikum, které je registrováno v USA k léčbě chřipky. Žádost o centralizovanou registraci, rovněž v indikaci chřipky, byla v prosinci 2019 předložena EMA. V současné době s tímto antivirotikem probíhá klinické hodnocení v kombinaci s favipiravirem a lopinavirem/ritonavirem. Jedná se o potenciálního kandidáta, nicméně jeho účinnost k léčbě nemoci COVID-19 nebyla zatím ověřena
KORTIKOSTEROIDY
WHO v současné době nedoporučuje rutinní používání kortikosteroidů u pacientů infikovaných virem SARS-CoV-2. Dostupné údaje naznačují, že kortikosteroidy nevykazují přínos pro přežití pacientů s nemocí COVID-19 a mohou být naopak pro takové pacienty rizikové. 23 CPAM (China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care) uvádí, že použití kortikosteroidů k léčbě nemoci COVID-19 je kontroverzní, a proto by se měly používat s opatrností. 24
BIOLOGICKÉ/BIOTECHNOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Tocilizumab
Léčivý přípravek s léčivou látkou tocilizumab je registrován v EU centralizovanou procedurou jako biologická léčba revmatoidní artritidy a v posledních letech nalezl tento lék také využití u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Existují případové studie z různých oblastí celého světa popisující použití tocilizumabu u pacientů s nemocí COVID-19. Předběžné údaje z nerecenzovaného čínského klinického hodnocení zahrnujícího 20 pacientů se závažnou nebo kritickou infekcí SARS-CoV-2 25 uvádí rychlé snížení horečky a sníženou potřebu kyslíkové terapie během několika dnů po podání tocilizumabu spolu s terapií zahrnující lopinavir, methylprednisolon a jinou úlevovou medikaci. Další data podporující tyto nálezy jsou ale velmi omezená. V Číně je tocilizumab používán k léčbě pacientů s nemocí COVID-19 pří těžkém poškození plic a při vysokých hladinách IL-6 (interleukinu 6). Předpokládaným mechanismem účinku je možné zmírnění zánětlivé reakce v plicích související s uvolněním IL-6. 26
Intereferony
Je známo, že interferony mohou stimulovat protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Interferon alfa (IFN-α) v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19. 3, 4 Kombinace interferonu beta (IFN-β) společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní. 27 Účinnost na replikaci viru MERS-CoV na myším modelu byla vyšší u remdesiviru než u kombinace lopinavir/ritonavir s IFN-β. 28 Interferony dále ukazují jistou schopnost potlačovat replikaci viru SARS in vitro (tj. laboratorně), jejich skutečný klinický přínos by ale měl být ještě ověřen klinickými studiemi.
Konvalescentní plazma
Jedná se o plazmu pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19 a jejichž plazma obsahuje dostatečné množství protilátek proti SARS-CoV-2. Podobný přístup se zkoušel i při použití konvalescentní plazmy u onemocnění způsobeného virem Ebola. V Číně byla podána konvalescentní plazma 245 pacientům s onemocněním COVID-19 a u 91 z nich došlo ke zlepšení stavu. Možné zajištění této léčby pro potřeby pacientů v ČR je nyní diskutováno na úrovni odborných společností, Ministerstva zdravotnictví ČR a SÚKL. Jeho dostupnost však bude limitována množstvím potenciálních dárců plazmy.
Vakcíny proti SARS-CoV-2
V současné době se v klinickém hodnocení nacházejí 2 vakcíny (u jedné probíhá klinické hodnocení fáze 1 v Číně, u druhé hodnocení téže fáze v USA) a 48 kandidátských vakcín je v preklinickém testování. 29
Léčba kmenovými buňkami
V současné době není k dispozici dostatek dat, která by prokazovala bezpečnost a účinnost léčby onemocnění COVID-19 založené na kmenových buňkách. Studie s tímto druhem léčby teprve probíhají (zejména v Číně). Prohlášení k tomuto tématu vydala i Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (International Society for Stem Cell Research, ISSCR). Informuje v něm, že v současnosti není žádný schválený postup založený na kmenových buňkách k léčbě a prevenci nemoci COVID-19. 30 S tímto stanoviskem se SÚKL plně ztotožňuje.
Článek je k dispozici na http://www.sukl.cz/sukl/prehled-hodnocenych-leciv-na-nemoc-covid-19, kde je pravidelně aktualizován.
REFERENCE
1 WHO: International Clinical Trials Registry Platform: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4
2 ISRCTN Registry, ISRCTN83971151, Public health emergency SOLIDARITY trial of treatments for COVID-19 infection in hospitalized patients: https://doi.org/10.1186/ISRCTN83971151
3 Dong L et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en
4 Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition): http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html
5 EMA: COVID-19: Beware of falsified medicines from unregistered websites: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-beware-falsified-medicines-unregistered-websites
6 Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en
7 Tan YW et al. An evaluation of Chloroquine as a broad-acting antiviral against Hand, Foot and Mouth Disease. Antiviral Res. 2018 Jan;149:143-149. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354217303418
8 Sahraei Z et al. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 16: 105945. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300959?via%3Dihub#bib0009
9 Liu J et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020 Mar 18;6:16. doi: 10.1038/s41421- 020-0156-0. eCollection 2020. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0
10 Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub
11 Schögler A et al. Novel antiviral properties of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur Respir J. 2015 Feb;45(2):428-39. https://erj.ersjournals.com/content/45/2/428
12 Iannetta M et al. Azithromycin Shows Anti-Zika Virus Activity in Human Glial Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9). https://aac.asm.org/content/61/9/e01152-17
13 Gielen V et al. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):646-54. https://erj.ersjournals.com/content/36/3/646
14 Potential Therapeutic Agents for COVID-19 Based on the Analysis of Protease and RNA Polymerase Docking: https://www.preprints.org/manuscript/202002.0242/v1
15 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir: https://www.mzcr.cz/dokumenty/ministerstvo-zdravotnictvi-povolilo-distribucivydej-a-pouzivani-neregistrovane_18755_1.html
16 SÚKL vydal kladné stanovisko k použití přípravku Remdesivir: http://www.sukl.cz/sukl/sukl-vydal-kladne-stanovisko-k-pouziti-pripravku-remdesivir
17 Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
18 Physicians work out treatment guidelines for coronavirus: http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428
19 Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1.full.pdf
20 Deng L et al.Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30113-4/fulltext
21 Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of / confirmed with COVID-19 in Belgium: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
22 Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2: https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus
23 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected
24 A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-0233-6
25 Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf
26 Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Mar 14;34(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171193
27 Arabi YM et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28177862
28 Sheahan TP et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6954302/
29 Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines – 21 March 2020 https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov-21march2020.PDF?ua=1
30 ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID-19: https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/06/isscr-statement-regarding-the-marketing-of-unproven-stem-cell-treatments-for-covid-19
31 A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19): http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03